Descubren en las células un “gen maestro” del cáncer, lo anulan y logran que los tumores se reduzcan

La ciencia ha dejado de referirse al cáncer, hace tiempo ya, como si se tratara de una enfermedad única: gran parte de los últimos avances han sido los tratamientos «agnósticos», focalizados en determinados patrones genéticos que se reiteran en tumores alojados en diferentes órganos del cuerpo. La gran incógnita es si en algún momento aparecerá «la llave» contra el cáncer, es decir, la respuesta que dé en el blanco y resuelva esta historia -cada vez más fragmentada- de una sola vez. Una investigación israelí, que se acaba de publicar, parece intentar ese camino.

La base de este nuevo recorrido es que, para poder crecer, los tumores manipulan el sistema inmunitario. En particular, un tipo de célula inmunitaria llamada macrófago, que protege al tumor del resto del sistema inmunitario, recluta vasos sanguíneos y ayuda al cáncer a propagarse. Ahora, investigadores del Instituto de Ciencias Weizmann descubrieron un “gen maestro” que convierte los macrófagos en auxiliares del cáncer. Y también lograron desactivarlo.

En el trabajo, publicado en revista Cancer Cell, los científicos cuentan que para alcanzar su objetivo utilizaron edición genética de vanguardia, tecnologías unicelulares e inteligencia artificial. De esa manera, lograron identificaron esa posible «llave» y, además, desarrollaron una nueva terapia que demostró ser eficaz en ratones con tumores de vejiga, uno de los tipos de cáncer más comunes en humanos.

Ido Amit, profesor del Departamento de Inmunología de Sistemas del Weizmann, explicó que los macrófagos tienen el potencial de ser erradicadores del cáncer altamente eficaces, capaces de realizar múltiples funciones antitumorales, como promover la inflamación anticancerígena o alertar al resto del sistema inmunitario sobre los peligros que representan las células tumorales: “Esa es precisamente la razón por la que la mayoría de los cánceres sólidos necesitan convertir a los macrófagos a su lado para desarrollarse”.

Amit agregó que “los tumores se protegen del lado ‘malo’ de los macrófagos y también activan las funciones de los macrófagos que les ayudan a crecer, como suprimir la actividad de otros tipos de células inmunitarias y estimular el crecimiento de vasos sanguíneos para suministrar oxígeno al tumor”.

Estudios recientes habían revelado una fuerte relación entre el modo de activación de los macrófagos tumorales (ya sea que estas células combatan el tumor o lo impulsen a crecer) y la supervivencia de los pacientes con cáncer. Otros estudios han buscado maneras de reprogramar los macrófagos para que recuperen su función anticancerígena. Según Amit, “esos esfuerzos fracasaron porque separaron los macrófagos en dos categorías muy generales: protumorales y antitumorales. Esta categorización pasa por alto gran parte de la complejidad de la función de los macrófagos”.

El nuevo estudio, dirigido por Fadi Sheban, adoptó un enfoque más matizado. “Comenzamos la investigación analizando conjuntos de datos de macrófagos de muestras tumorales humanas y observando las diversas funciones de estas células. Ese análisis nos permitió identificar 120 genes sospechosos de desempeñar un papel en la activación de las diversas funciones protumorales de los macrófagos”.

El siguiente paso fue desarrollar un sistema capaz de analizar esos 120 genes para identificar los más importantes para la capacidad del tumor de secuestrar la actividad de los macrófagos. Amit y su equipo utilizaron tecnologías capaces de estudiar la función celular con resolución unicelular, junto con la edición genética CRISPR-Cas9. Esta combinación les permitió eliminar genes individuales de macrófagos en un solo macrófago, uno por uno, de la lista de genes sospechosos y observar cómo esto modificaba las propiedades y la función del macrófago.

“Esta fase incluyó la secuenciación de más de 100.000 células de macrófagos editadas. Al principio no podíamos identificar qué genes eran los más importantes ni qué actividad macrófaga controlaban”, afirma Sheban. Para interpretarlo mejor, Amit y su equipo utilizaron una herramienta desarrollada por su colega del departamento, el profesor Nir Yosef, llamada MrVI: por esa vía simplificaron los datos en un mapa que muestra cómo los diferentes interruptores reguladores, cada uno representado como un punto en el mapa, influyen en las funciones de los macrófagos y la similitud entre los efectos de los distintos reguladores.

“Con MrVI, pudimos comprender qué mutaciones genéticas alteraron las funciones de los macrófagos, impidiéndoles combatir el tumor”, afirma Sheban. En ese gran concierto, un gen denominado Zeb2 se destacó por modificar por completo las actividades de soporte tumoral de los macrófagos. Según explicaron los investigadores, este gen nunca se había estudiado en macrófagos tumorales.

“Comprendimos que un macrófago con Zeb2 activa todas las funciones protumorales y desactiva todos los programas antitumorales, y que silenciar este gen logra exactamente lo contrario”, añadió Sheban. En otras palabras, encontraron el mecanismo clave para reprogramar los macrófagos y que combatan el cáncer.

Experimentos realizados en cultivos de tejidos y en ratones demostraron que el silenciamiento de Zeb2 convierte a los macrófagos en el modo antitumoral. “También realizamos otro análisis de datos de pacientes humanos y descubrimos que los pacientes con una alta expresión de Zeb2 tienen un riesgo mucho mayor de padecer un cáncer más agresivo”, contaron.

El desarrollo de una terapia

El siguiente paso fue intentar convertir este descubrimiento en una posible terapia. Para ello, Amit y su equipo colaboraron con el profesor Marcin Kortylewski, del Centro Médico Nacional City of Hope en California, EE.UU., que desarrolló una molécula de ADN única diseñada para unirse a los macrófagos.

“Usamos esta molécula como cebo y la conectamos a una pequeña molécula de ARN silenciador. Una vez absorbida por el macrófago, la molécula de ARN silencia específicamente el gen Zeb2”, explicó Sheban. Los investigadores utilizaron esta molécula recién desarrollada para tratar ratones con cáncer de vejiga: inyectaron la molécula en la zona tumoral y descubrieron que la terapia reprogramaba los macrófagos para combatir el tumor, y que los tumores se reducían significativamente. “Ahora el objetivo es desarrollar este enfoque para un nuevo tratamiento contra el cáncer en humanos”, finalizó Amit.

PS  – CLARIN